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抑癌基因p53

人体约有数十亿个细胞,其中包括构成各个组织器官的体细胞(somatic cell)和负责繁殖的性细胞(gamete cell),而每个细胞的DNA会进行复制分裂,再分配到子细胞中,形成一个细胞周期。

细胞周期

正常细胞在体内生长是受到调控的,如果失去调控不断生长,就演变成为肿瘤细胞,细胞突变成为肿瘤细胞的过程,是多重步骤且原因非常复杂,其中包括致癌基因(oncogene)的活化及抑癌基因的去活化等,研究表明,70%的大肠直肠癌、50%肺癌、40%的乳腺癌,还有一些白血病、淋巴癌等都与抑癌基因p53的突变有关

肿瘤形成过程

p53的发现

p53是分子量53KD的抑癌基因,最早是在1979年一个肿瘤病毒SV40研究中发现,它可以和SV40病毒的T抗原结合,由于最初所做的研究结果都不一样,有些会让细胞增生,有些不会,至p53刚开始被认为是致癌基因,但后来发现,p53的突变会造成细胞增生,Li-Fraumeni综合征便是由于p53基因突变引起的,这种疾病与广谱的肿瘤密切关系。

p53基因位于17号染色体断臂上(17 p13.1),全长约20Kb,有11个外显子(exons)其mRNA约2.8Kb,可翻译成由393个氨基酸组成的蛋白质并存在于细胞核中,p53非常不稳定,但当细胞受损时,断裂的DNA诱导p53蛋白磷酸化变成稳定的p53蛋白状态。p53 的作用是作用于细胞周期中的检查点(check piont),当DNA受损时,p53蛋白可活化WAP1/CIP1基因,它表达的p21蛋白抑制细胞的周期蛋白依赖性激酶-细胞周期蛋白复合物(cdk-cyclin complexes),使细胞周期停止在G1期直到DNA被修复完整,随后p53蛋白及p21蛋白含量下降,若DNA受损太大无法修复时,则让细胞走向凋亡,因此p53蛋白被称作是细胞守护者(cell guarder)

p53还可以刺激MDM2基因的表现,但MDM2基因表达过多时,会对p53产生负反馈,所以p53蛋白如果失效,可使MDM2基因大量表现,细胞就很快癌化。此外,p53蛋白还可以诱导具有调节免疫功能的MHC class I基因群。

p53的突变

正常野生型(wildtype)p53蛋白的半衰期约20分钟,而突变后p53蛋白的半衰期可达数小时之久,在每个细胞中都有两套p53基因,在细胞中的p53基因只要一套出坏掉,就会使另一套也会失去活性,在发生删除(deletion)突变的细胞中p53的量会降低,但在p53基因点突变的细胞中,p53蛋白的半衰期延长,蛋白降解速度变慢,造成异常的p53蛋白大量积累。导致p53蛋白的过度表现。

p53的检测

由于突变的p53基因过度表现,造成无功用p53蛋白积累溢出细胞外或细胞被破坏后p53蛋白释放,都引发机体的免疫反应而产生抗p53抗体,在人类血液中,anti-p53抗体为IgG类型,具有高度专一性,在健康人、一般疾病病人中很少出现,故可以ELISA等方法检测血液中的anti-p53抗体来诊断。

其他的检测技术还有:分子诊断技术PCR、Real-Time PCR、以及病理组织的免疫荧光染色等。


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