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药物代谢酶CYP450简述

在临床上,常出现有些人常规用药后,出现预想不到的后果,如高敏性、耐受性和特异质等。例如有学者做了一项调查,给263名患者服用同一剂量的去甲替林,其血浆中浓度的个体差异可达100倍以上。人类个体对药物的代谢能力的多样性是由于人类机体中对药物代谢的一类酶(即药物代谢酶)在人类个体中活性高低甚至是有无酶活性的差异造成的,其主要原因是合成药物代谢酶的基因发生了变异 ,导致不能正确地翻译、生成药物代谢酶所致。所以说在个体用药效果的差异主要取决于基因组DNA核苷酸序列的差异,即基因是具有多态性的。

在药物代谢酶的遗传性多态中,具有代表性的是细胞色素P450,细胞色素P450 (CYP450) 是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶。主要分布于肝脏,在小肠、肺、肾、脑中也依次有少量分布。90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素P450,如果由于遗传因素或环境因素造成不同个体CYP450基因变异而造成CYP450酶活性差异,则不同个体内由它催化的许多代谢和效应就存在着明显的差异。因此CYP450基因多态性是造成不同个体药物代谢差异的基础。在CYP450超家族中,人类编码CYP450s 基因分属于17个基因家族的42个家族。其中涉及体内大多数药物代谢的主要有3个基因家族(CYP1、CYP2、CYP3) ,通过测定催化特定底物的P450 酶活性,可用于分析比较不同个体中酶活性的差异,为临床个体化用药提供科学依据。

编码人类CYP2C9蛋白的基因位于染色体10q24,比较常见的突变是CYP2C9*2和CYP2C9*3。我国CYP2C9基因突变以CYP2C9*3为主,但频率较低。CYP2C9*3型突变改变了酶结构,降低了酶的催化能力。与野生型相比,CYP2C9*3编码酶活性为野生型的4%-6%。CYP2C9代谢10%-20%的临床用药(100多种),甲苯磺丁脲、苯妥英钠、华法林钠、布洛芬、格列吡嗪、双氯芬酸钠、格列美脲、环氟拉嗪等临床常见药物均由CYP2C9酶系代谢,同时参与体内胆固醇、类固醇和其他脂类的合成,表达无性别年龄差异。CYP2C9基因突变导致酶活性降低,药物消除减慢,从而使药效增强,尤其对于治疗窗较窄的药物如苯妥英钠、华法林钠等,突变基因携带者若给予常规剂量可能引起严重的毒副作用。

CYP450-2C93

CYP2C19主要存在于肝微粒体中,其基因定位于染色体第10q24。研究发现, CYP2C19参与许多药物代谢,如S-美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸(抗癫痫药),奥美拉唑、雷贝拉唑(质子泵抑制剂) , 氯胍、氯二胍(抗疟疾),甲苯磺丁脲(降血糖药),丙米嗪、氯丙米嗪、阿米替林(抗抑郁药),地西泮、去甲地西泮(镇静、安眠药)等。

CYP2C19*2是第5外显子第681位的碱基发生变异(G→A),形成了一个异常的位点,使翻译过程提前终止,最终只产生CYP2C19 前4个外显子的编码产物:仅由211个氨基酸组成的没有活性的蛋白质, CYP2C19*2和CYP2C19*3可以解释99%的东方人的CYP2C19遗传多态性的弱代谢者的等位基因,CYP2C19*2可解释约88%西方人的S-美芬妥英弱代谢者的等位基因。

胃十二指肠出血是使用某些非类固醇类抗炎药(NSAIDs)最常见的药物副作用之一,其再西方国家导致很高的住院率和死亡率,而对非类固醇类抗炎药的代谢主要是2c9细胞色素酶

NSAIDs:包括diclofenac, ibuprofen, naproxen, piroxicam,and the cyclooxygenase-2 selective inhibitor celecoxib等

在心脏支架移植手术后,使用抗凝剂clopidogrel氯吡格雷的病例中,2c19*2基因导致支架产生血栓的可能性比野生型基因要高,可能是由于机体对氯吡格雷代谢异常导致其抗凝效果的失效。

而使用adjunctive cilostazol抗凝效果在野生型基因的人中与使用氯吡格雷的效果无差异,而在杂合型的人中有显著差异,证明了2c19基因对药物代谢的选择性,通过基因的检测,可指导临床用药,达到最佳的治疗效果,Mao chen、xiaojing-liu的研究也表明,在我国的冠状动脉疾病使用clopidogrel治疗中,最终出现心血管坏死、心梗,中风的机率,纯合性2c19*2携带者比非携带者要高,表现出显著差异(12.28% vs. 3.27%)

CYP450-2C193
CYP450-2C192

随着越来越多的药物代谢个体差异被发现,人们认识到,导致CYP450代谢酶活性增强、减弱、甚至消失的表型研究结果,很好的证明了基因分型方法对个体代谢状况的预测结果的正确性。因此,相比于表型研究,对个体基因型的研究更具有优势,目前国际上越来越倾向于采用DNA分型代替传统血清学分型,但这些DNA分型方法都比较烦琐,不适合用于临床检测。寡核苷酸探针芯片分型法比以上的分型技术更具优势。它能将反应场所浓缩在可以分布成百上千条探针的芯片杂交区,从DNA样本提取,到检测结果出来只用不足一天时间,并且可以同时对大量样本的不同位点进行分型。

基因芯片效果图:

基因芯片

分子生物学工程技术的发展使我们可以通过基因芯片检定整个人类基因组来寻找与药效相关的多态性位点。基因芯片技术是近年来发展起来并逐渐完善的一种基因表达分析与结构研究的新技术,具有程序化、规模化、高通量的特点。基因芯片使我们能够在基因组范围内搜寻目的基因多态性,确定参与药物代谢的基因;也可以根据研究或检测的需要,决定对一个患者同时检测的多态性基因的数目。它的出现为现代生物、医学等领域的研究与探索提供了有力的资料获取与分析的技术平台,在基因表达谱、突变检测、SNP筛查以及反义药物的筛选等研究中得到越来越广泛的应用。

参考:曾 婷 CYP450亚洲人群热点突变基因芯片检测试剂盒的研制 硕士学位论文 2008

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